Analyse der neurodegenerativen Mechanismen der überlangen Fettsäuren (VLCFA) in Neuronen und in Gliazellen zur Klärung des Mechanismus der Myelindegeneration bei X-ALD

Die Akkumulation der gesättigten überlangen Fettsäuren (VLCFA; > C22:0) und Myelinabbau werden bei der X-chromosomal vererbten Adrenoleukodystrophie (X-ALD) gefunden. In unseren Studien fanden wir stark unterschiedliche Antworten der Oligodendrozyten, Astrozyten und Neuronen auf die kurzzeitige Applikation der VLCFA. Die Fehlregulation der intrazellulären Kalziumhomeostase war in Oligodendrozyten deutlich stärker als in Astrozyten und Neuronen. Darüber hinaus verursachten VLCFA bereits innerhalb weniger Tage Zelltod von Oligodendrozyten und Astrozyten. Allerdings sind die Bedingungen, unter denen die VLCFA Myelinabbau und Schädigung des Nervensystems bei X-ALD verursachen, noch unklar. Das Ziel des Projekts ist es, die zellulären Mechanismen, welche dem Oligodendrozyten-Zelltod bei X-ALD zugrunde liegen, aufzuklären und die Empfindlichkeit von Oligodendrozyten mit der von Neuronen und Astrozyten zu vergleichen. Dabei werden wir die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies und Lipidperoxidationsprodukte untersuchen. Diese Schädigungsprodukte wurden bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen gefunden. Darüber hinaus wird die Empfindlichkeit gegenüber Zytokinen untersucht. Astrozyten setzen inflammatorische Zytokine bei X-ALD frei. Die mögliche Induktion der Myelinschädigung wird dabei untersucht, indem insbesondere auch Mäuse mit ALDP-Defizienz, einem Modell der X-ALD, studiert werden. Bei diesen Mäusen ist der peroxisomale Transporter ABCD1 ausgeschaltet, welcher mit dem Gendefekt des fortschreitenden Myelinabbaus bei X-ALD in Zusammenhang stehen soll. Dieses Projekt wird durch European Leukodystrophy Association (ELA) Foundation unterstützt.