Die Rolle von aPIX und bPIX in der Differenzierung und Aktivierung von T- und B-Zellen.

Ziel des Forschungsvorhabens ist es, die molekularen Grundlagen der Signal-Netzwerke zu verstehen, die Entwicklung und Differenzierung lymphoider Zellen kontrollieren. In einem genetischen Ansatz werden wir dazu die biologische Funktion der aPIX- und bPIX-Multidomän-Aktivatoren von Rac und CDC42 untersuchen. Dazu wurden bereits aPIX und bPIX-defiziente Tiere hergestellt. Da bPIX-defiziente Tiere sehr früh in der Embryonalentwicklung sterben, werden wir (1) die Funktion von aPIX nach konditionaler Inaktivierung des Gens in T- und B-Zellen untersuchen. Durch unsere Vorarbeiten wissen wir, dass _PIX die Differenzierung naiver CD4-T-Zellen in Th1-Effektorzellen reguliert und dabei vermutlich für die durch aPIX-vermittelte PAK-Aktivierung wichtig ist. Um den molekularen Mechanismus der Th1-Differenzierung und die Funktion von aPIX zu verstehen, werden wir (2) in vergleichenden Analysen zwischen wildtypischen und aPIX-defizienten Zellen wichtige Signalereignisse der T-Zell-Aktivierung und Differenzierung analysieren. Dazu gehört der Aufbau und Erhalt der immunologischen Synapse, die TCR-induzierte Aktivierung von Integrinen und die genaue Analyse PIX-abhängiger Signalwege. Die Analysen werden anschließend auf die Rolle von alphaPIX in CD8-T-Zellen (3) und B-Zellen (4) ausgedehnt. Durch Aufklärung seiner genauen Funktion in der Th1-Differenzierung könnte alphaPIX ein Kandidat für die pharmakologische Intervention bei Th1-abhängigen Autoimmunerkrankungen wie Polyarthritis oder Multiple Sklerose sein. (SFB 497 TP C6; Universität Ulm)