JaK-Sys: Quantitative Modellierung und Analyse von dysbalancierter Signaltransduktion durch JAK2-V617F basierend auf qualitativen Daten

Ziel des Forschungsprojektes JAK-Sys ist es, ein besseres Verständnis über die Entstehung von myeloproliferativen Neoplasien (MPN) zu gewinnen und neue Therapieansätze zu identifizieren. Viele molekulare Mechanismen und unterschiedliche Signalwege sind an der Entstehung von MPN Krankheiten beteiligt. Der Schwerpunkt des Projektes liegt auf dem Verständnis der pathogenetischen Rolle einer konstitutiv aktiven Mutanten der Janus-Kinase 2 (JAK2). Die aktivierende JAK2-V617F Mutation wird in 95% der Patienten mit Polycythaemia vera (PV) gefunden, in etwa 50% der Patienten mit essenzieller Thrombozythämie (ET) oder primärer Myelofibrose (PMF) und seltener in anderen myeloischen Erkrankungen. Somit bilden mutierte JAK2 und ihre spezifischen Signalwege attraktive therapeutische Ziele für MPN Patienten. Das derzeitige Wissen zu den molekularen Mechanismen und die durch die JAK2-V617F- Mutation resultierende Deregulation ist nur sehr unvollständig. Um das komplexe Zusammenspiel der vielen Signal- und Einflussfaktoren zu verstehen, sind ausschließlich biologische Methoden und Experimente nicht ausreichend. Gründe hierfür sind die Komplexität der Signalwege und die unterschiedliche Art und Qualität der biologischen und experimentellen Daten. Der Ansatz dieses Projektes ist es, qualitative und quantitative Modellierungsansätze zu kombinieren und modellgetrieben Experimente durchzuführen. Mit diesem innovativen Ansatz wollen wir: 1) die Dynamik und die Mechanismen der JAK2-V617F-abhängigen deregulierte Signalwege untersuchen und 2)geeignete Strategien für die therapeutische Intervention bei myeloproliferativen Neoplasien identifizieren. In den letzten Jahren wurden bereits mehrere kleinere dynamische Teilmodelle zu den JAK- Signalwegen veröffentlicht. Die Untersuchung dieser Modelle und deren Aussagekraft im Zusammenhang mit MPN ist jedoch sehr beschränkt. Die Gründe dafür sind, dass diese Modelle nicht alle wichtigen Komponenten und Interaktionen enthalten, die erforderlich sind, um das JAK2-V617F-bedingte anormale Regulationsverhalten zu erklären und vorherzusagen. Darüber hinaus gibt es für die meisten Komponenten, Interaktionen und Prozesses des Netzwerks nur qualitative experimentelle und biologische Daten. Um das feine Zusammenspiel der verschiedenen Komponenten und Interaktionen zu verstehen, sind jedoch quantitative Daten und neue Modellierungsansätze notwendig. Um die MPN zu analysieren, werden in diesem Projekt neue Methoden aus der Systemtheorie und der „Computational Systems Biology“ kombiniert und weiterentwickelt. Im Zentrum stehen hierbei Methoden, die es erlauben, qualitativen, semi-quantitative und unsichere Daten direkt zu berücksichtigen. Qualitative Modellierungsansätze (basierend z.B. auf logischen Modellen oder Interaktionsgraphen) sowie Ansätze zur quantitativen Modellierung (basierend z.B. auf gewöhnlichen Differentialgleichungen) werden in innovativer Art und Weise kombiniert, um die bei der MPN relevanten Signalprozesse zu beschreiben und aus verschiedenen Perspektiven und Abstraktionen zu studieren. Darüber hinaus wird das Ziel verfolgt, Beziehungen zwischen qualitativen/diskreten und kontinuierlichen Modellbeschreibungen zu finden. Dieses soll erreicht werden, indem Methoden entwickelt werden, die semi-quantitative Vorhersagen mittels qualitativen Modellen sowie semi-qualitative Voraussagen mittels quantitativen Modellen erlauben.