Analyse der Proteasom-Inhibition in Chemotherapeutika-resistenten und Metastatischen Melanomzellen

Protasom-Inhibitoren sind in der Anti-Tumor Therapie fest etabliert, sie hemmen die Aktivität des Proteasom-Komplexes, einer multikatalytischen Protease, die fehlgefaltete und auch regulatorische Proteine abbaut und damit für die Aufrechterhaltung der Proteinhomöostase und das Überleben einer Zelle entscheidend ist. Der Einsatz von herkömmlichen Chemotherapeutika wie Cisplatin oder Etoposid kann auf der anderen Seite zur Resistenzentwicklung und zum Auswachsen von resistenten Tumorzellen führen, die sich der Therapie durch Minimierung zellulärer Angriffspunkte entziehen. Die Entwicklung Immunoproteasom-spezifischer Inhibitoren, die gezielt eine Sonderform des Proteasoms inhibieren, stellt eine weitere Gruppe wirksamer Therapeutika mit potentiellem Einsatz in der Tumortherapie dar. In unseren Vorarbeiten konnten wir am Beispiel von Zellen des Malignen Melanoms zeigen, dass durch den kombinierten Einsatz von Substanzen, die auf verschiedene proteolytische Wege in der Zelle abzielen, die Resistenzentwicklung von Tumorzellen umgangen werden kann. Basierend auf diesen Vorbefunden ist das Ziel des hier beantragten Projektes, Melanomzellen mit einer Resistenz gegenüber Etoposid im Hinblick auf ihre Sensitivität auf Proteasom-Inhibitoren zu testen sowie verschiedene Melanomzellen aus metastatischen Läsionen abhängig von ihrer Population von Proteasomen mit unterschiedlichen Proteasom-Inhibitoren in vitro zu behandeln. Zusätzlich soll an Melanomzellen aus primären und metastatischen Läsionen eines Patienten die Wirkung von Proteasom-Inhibitoren auf das Migrations-Verhalten analysiert werden. Die hier gewonnenen Daten sollen eine Aussage darüber geben, welche Mechanismen bei der Resistenzentwicklung eine Rolle spielen und wie diese durch den Einsatz von Proteasom-Inhibitoren überwunden werden können. Darüber hinaus sollen Informationen gewonnen werden, wie die Therapie mit Proteasom-Inhibitoren abhängig von der zellulär exprimierten Proteasom-Subpopulation optimiert werden kann.