Neuronale Repräsentation und Bewertung Amygdala-spezifischer Gedächtnisinhalte durch dopaminerge Neurone des dorsalen und ventralen tegmentalen Areals (DTA, VTA)

Die Amygdala ist eine Schlüsselstruktur für die Assoziation vonPavlovschen konditionierten (CS) und nicht konditionierten (US)Reizen. Insbesondere der basolaterale Komplex der Amygdala (BLA) integriert CS-Informationen aus dem auditorischen Kortex undaversive US-Informationen aus thalamischen und sensorischenkortikalen Eingängen. Die Signale werden dann über ein inhibitorisches Netzwerk von hauptsächlich zentralen lateralenAmygdala (CEl)-SST+ - und PKC delta+ -Neuronen an das basale Vorderhirn und die Hirnstammkerne weitergeleitet, was zur Kontrolle von Angstverhalten beiträgt (Tovote, 2016). DAerge Neurone im dorsalen tegmentalen Areal (DTA-Neurone) modulieren das Netzwerk von basolateralen (BLA) und zentralen (CE) Amygdalaneuronen. Die CE-projizierenden DTA-Neurone senden ein DAerges Reinforcement-Signal an die CE. Hierbei ist entscheidend, dass dieses Signal die Effizienz der neuronalen Verschaltung von BLA/CEl verändert und damit eine Verschiebung der Gewichtung von PKC+ zu SST+ -Synapsen stattfindet (Groessl, 2018; Li, 2013). Die Amygdala wurdehauptsächlich im Zusammenhang mit aversivem Angstlernen untersucht, scheint aber auch bei Belohnungsverhalten eine wichtige Rolle zu spielen. Die zugrundeliegenden Modifikationen des BLA-CE Netzwerkes bei diskriminatorischem Lernen sind aber noch nicht geklärt. Das Belohnungssystem für das ventrale tegmentale Areal (VTA) und den mesolimbischen Bereich wird ebenfalls in das BLA/CE-Netzwerk eingebunden. Daher vermuten wir, dass im BLA/CE- Netzwerk sowohl negatives als auch positives assoziatives Lernen über DTA- bzw. VTA-gekoppelte Verstärkungssignale verarbeitet wird. Entsprechend nimmt die Aktivität der VTA-Neurone und parallel der Dopamin (DA)-Gehalt der Amygdala während des Belohnungslernens zu (Correia, 2016), während die Aktivität der DTANeurone und der DA-Spiegel in der Amygdala bei aversiven Erfahrungen stark erhöht ist (Groessl, 2018). Somit könnten diese beiden Schaltkreise zwei spezifische Systeme im Mittelhirn darstellen, die während positiv und negativ bewerteter Lernparadigmen rekrutiert werden. Darüber hinaus sind D1 und D2 DA-Rezeptoren in den genetisch definierten neuronalen CE-Subtypen asymmetrisch verteilt.Wir vermuten daher, daß SST+- und PKC+ -Zellen von der DTA und VTA differentiell innerviert werden. Negativ bewertete Angstsignale und positiv bewertete Belohnungssignale könnten entsprechend Gedächtnisspuren erzeugen, die die genetisch definierte BLA/CEl-Netzwerkarchitektur spezifisch modulieren. Wir schlagen vor, dass DA
aus der DTA dazu führt, dass BLA zu CEl SST+-Synapsen während des Angstlernens verstärkt werden, während DA aus der VTA zur Folge hat, daß BLA zu CEl PKC+-Synapsen verstärkt werden. Falls sowohl Angst- als auch Belohnungserfahrungen das Netzwerk gleichsinnig beeinflussen, würde die Kontrolle der synaptischen Übertragung durch DA eher den anatomischen rostro-caudalenGradienten (Kim, 2017) als den genetisch definierten neuronalen Typen entsprechen.

The amygdala is a key structure for the association of Pavlovian conditioned (CS) to unconditioned (US) stimuli. The basolateral complex of the amygdala (BLA) integrates CS information from the auditory cortex and aversive US information from thalamic and sensory cortical inputs. Signals are then relayed via an inhibitory network of primarily central lateral amygdala (CEl) SST+ and PKC delta+ neurons to basal forebrain and the brainstem nuclei, thereby controlling fear behaviors (Tovote, 2016). Dopamine (DA) neurons located in the dorsal tegmental area (DTA neurons), are interconnected with the basolateral (BLA)- central amygdala (CE) circuitry. The CE-projecting DTA neurons send a prediction error coupled DAergic reinforcement signal to the CE. Importantly, this
signal rewires the BLA to CEl neuronal connectivity by shifting the weight from PKC delta+ to SST+ synapses (Groessl, 2018; Li, 2013). The amygdala has been mostly investigated in aversive fear learning,but there is increasing recognition that the BLA-CE network encodes also reward behaviors. However, the specific BLA-CE circuit rearrangements underlying discriminatory associative reinforcement learning related to negative or positive experiences are not resolved.The ventral tegmental area (VTA) and the mesolimbic reward system also project to the BLA/CE network. Therefore, we propose that BLACE circuitry unifies both negative and positive associative learning by DTA and VTA coupled reinforcement signals, respectively. In support of this view, VTA neuron activity and amygdala DA levels, likely originating from the VTA, increase during reward learning (Correia, 2016). Likewise, DTA neuron activity and amygdala DA levels (Groessl, 2018), in part originating from DTA cells (unpublished), are strongly increased during exposure to aversive experience. Thus, these two circuits might represent two distinctly different midbrain systems recruited during positively and negatively rated learning paradigms. Moreover, D1 vs. D2 DA receptors are asymmetrically distributed in the genetically defined neuronal subtypes. Here, a simple assumption would imply that DTA and VTA differentially innervate SST+ and PKC delta+ cells. We therefore hypothesize that negatively valenced fear and positively valenced reward signals generate memory traces that differentially map on the genetic BLA to SST+ and BLA to PKC delta+ circuit architecture. We propose that DA originating from the DTA reinforces BLA to SST+ synapses during fear learning, while DA arising from the VTA
enhances BLA to CEl PKC delta+ synapses during reward learning. If we will find that aversive and rewarding stimuli affect the network in the same direction, the simple hypothesis would have to be rejected in favor of control of synaptic transmission by DA along the anatomical rostro-caudal gradients (Kim, 2017) rather than along genetically defined neuronal types.