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Das Onkogen HDMX im Humanen Ovarialokarzinom - Prognosefaktor und Ziel einer molekularen therapeutischen Intervention
Finanzierung:
Land (Sachsen-Anhalt) ;
Zusammenfassende Darstellung Das Ovarialkarzinom ist das dritthäufigste gynäkologische Malignom. Es weist jedoch die höchste Sterblichkeitsrate auf. Die Prognose von Patientinnen wird in erster Linie durch das Stadium der Erkrankung vor allem durch den postoperativ verbliebenen Tumorrest bestimmt. Der chirurgischen Zytoreduktion schließt sich eine Kombinationstherapie mit Carboplatin und Taxol an. Leider hat diese Therapie nur bei wenigen Patientinnen kurativen Erfolg, die die meisten Tumoren eine Resistenz dagegen entwickeln oder sogar primär schon resistent sind. Daher wäre eine Vorhersage der Chemoresistenz bzw. eine Möglichkeit diese zu umgehen klinisch sehr wünschenswert. Ein Schlüsselprotein bei der Antwort auf eine Chemotherapie ist p53, das auch in Ovarialkarzinomen häufig durch Mutationen inaktiviert ist. Ein weiterer möglicher Mechanismus ist die verstärkte Expression wichtiger negativer Regulatoren von p53, wie z.B. MDM2 und HDMX, in Tumoren. HDMX ist in Lage, an p53 zu binden und so dessen Funktion zu inhibieren. Es ist beispielhaft an Mammakarzinomen und Glioblastomen gezeigt worden, dass das HDMX-Gen amplifiziert vorliegt bzw. überexprimiert ist. Von anderen Arbeitsgruppen wurde vor kurzem eine Überexpression von HDMX in einigen humanen Ovarialkarzinomzelllinien beschrieben. Dies war mit einem p53-wildtyp-Status korreliert. HDMX kommt daher als potenzielles Target für eine molekulare therapeutische Intervention in Frage. Erste Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe an Weichteilsarkomen deuten ebenfalls auf eine wichtige Rolle sowohl von HDMX als auch der Spleißvariante HDMX-S bei der Entstehung dieser Tumorart hin. Im vorliegenden Antrag soll untersucht werden, welche Rolle HDMX im Zusammenhang mit der Chemoresistenz bei Ovarialkarzinomen spielt. Wir verfolgen mit den geplanten Arbeiten im Wesentlichen folgende Ziele: 1. Wie ist der Expressionsstatus von HDMX in Ovarialkarzinomen? Hat der HDMX- Expressionsstatus eine prognostische Bedeutung bzw. lässt die HDMX-Expression Vorhersagen über das Ansprechen der Tumoren auf die Chemotherapie zu? Dazu stehen 120 in Paraffin eingebettete Ovarialkarzinomproben, 60 Paraffinblöcke von Borderline-Tumoren des Ovars sowie 10 Normalgewebeproben zur Verfügung. 2. Es sollen 10 Zelllinien von Ovarialkarzinomen (und 1 Kontrollzelllinie) in Bezug auf die HDMX-Genamplifikation und mRNA- sowie Proteinexpression untersucht werden. 3. Sind HDMX bzw. HDMX-S geeignete Targets für eine molekular ausgerichtete Therapiestrategie bzw. können Zellen durch die Inhibierung von HDMX/HDMX-S für eine Platinanaloga-basierte Therapie sensitiviert werden?
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